Een bioreactor van 200 liter voor eenmalig gebruik draait op 4,2 g/l en het pilotteam is tevreden. Achttien maanden later gaat dezelfde kloon een roestvrijstalen trein van 2.000 liter binnen, en de schijvencentrifuge verblindt zichzelf binnen veertig minuten na de oogst. Het molecuul veranderde niet. Het proces deed dat.

De ontwikkeling van biologische geneesmiddelen wordt doorgaans omschreven als een wetenschappelijk programma. Tegen de tijd dat een kandidaat een aanvraag voor een nieuw geneesmiddel voor onderzoek heeft ingediend, is het ook een kapitaalprogramma geworden: cellijn, media, bioreactorgeometrie, chromatografiehars, buffervolumes, schone voorzieningen en vul-afwerkingscapaciteit worden jaren vóór de eerste commerciële batch vastgelegd. Deze toezeggingen zijn duur om terug te draaien, en daarom hoort het gesprek over de apparatuur thuis in fase één en niet in de engineeringfase.

Wat volgt kijkt naar het ontwikkelingstraject vanaf de proceskant: wat elke fase van de hardware vraagt, waar opschaling de neiging heeft kapot te gaan, en welke specificaties de moeite waard zijn om in een vroeg stadium over te discussiëren.

Wat de ontwikkeling van biologische geneesmiddelen moet opleveren

De ontwikkeling van biologische geneesmiddelen is de opeenvolging van ontdekkingen, cellijnconstructie, proces- en analytische ontwikkeling en GMP-productie die een biologisch geproduceerd molecuul omzet in een goedgekeurd, reproduceerbaar medicijn.

Een biologisch geneesmiddel is een geneesmiddel waarvan de werkzame stof wordt geproduceerd door of afgeleid van een levend systeem. De categorie omvat recombinante eiwitten en monoklonale antilichamen, vaccins, bloedproducten, cel- en gentherapieën en van fermentatie afgeleide complexe moleculen zoals oligosachariden uit menselijke melk.

Er volgen drie gevolgen. Het product wordt gedefinieerd door zijn proces, omdat glycosylatie, aggregatie, ladingsvarianten en gastheerceleiwitniveaus allemaal afhangen van hoe de cellen werden gekweekt en hoe met de oogst werd omgegaan. Kleine procesverschuivingen kunnen cruciale kwaliteitskenmerken verplaatsen, dus vergelijkbaarheidswerk na een verandering is eerder een campagne dan een memo. En de kosten van goederen worden gedomineerd door zuivering en analyse, niet door het fermentatievat, waar veel vroege budgetten misplaatst zijn.

Het is nuttig om die tabel achterstevoren te lezen bij de aanschaf: elke rij in de biologische kolom vertaalt zich in een apparaat, een hulpprogramma of een analytische methode die moet bestaan voordat het klinische aanbod kan worden vrijgegeven.

Stroomopwaarts: stem het expressiesysteem af op het vat

Stroomopwaartse ontwikkeling beslist of een proces op commerciële schaal een consistent titer- en onzuiverheidsprofiel kan behouden, en die uitkomst hangt af van het expressiesysteem, de bioreactor en hoe nauw deze twee op elkaar zijn afgestemd.

Expressieplatform eerst, hardware tweede

Eierstoklijnen van Chinese hamsters dragen nog steeds de meeste monoklonale antilichaamprogramma's, microbiële systemen blijven efficiënt voor fragmenten en eenvoudige eiwitten, en gist- of bacteriële fermentatie ondersteunt nu complexe producten die ooit als uitsluitend voor zoogdieren werden beschouwd. De keuze legt het zuurstofverbruik, de schuifgevoeligheid en het reinigingsregime vast, en moet dus voorafgaan aan elke offerte voor een vat.

• Volumetrische massaoverdracht moet op de grootste schaal worden aangetoond en niet worden geëxtrapoleerd vanuit een glazen vat van 10 liter.
• Het opgenomen vermogen per volume en de tipsnelheid van de waaier bepalen de afschuifdosis en zijn niet uitwisselbaar tussen leveranciers.
• Voedings-, pH- en opgeloste zuurstoflussen hebben voldoende turndown nodig voor gevoede batches met hoge dichtheid en voor perfusie.
• Sterilisatie en reiniging moeten ter plekke worden gevalideerd, omdat een bioreactor die niet betrouwbaar kan worden gereinigd een besmettingsbron met een lange staart wordt.

Op pilotschaal is de eerlijke vraag niet welke optie modern is, maar welke optie de klinische tijdlijn overleeft. Een trein voor eenmalig gebruik kan binnen enkele maanden rijden; een roestvrijstalen trein heeft meestal een jaar of langer nodig, plus een gebouw eromheen.

Pilot-schaal roestvrijstalen mechanisch geroerde vergister Roestvrijstalen fermentor op pilotschaal voor microbiële cultuur, met in-situ sterilisatie en touchscreenbediening van temperatuur, pH, opgeloste zuurstof, roeren en beluchting. Bekijk Product →

Welke route er ook wordt gekozen, de pilot-skid moet dezelfde instrumentatielogica hebben als de commerciële trein, omdat bij technologieoverdracht gegevens worden vergeleken en niet de intenties.

Stroomafwaarts: waar kosten en verrassingen zich concentreren

Stroomafwaartse verwerking draagt doorgaans het grootste deel van de kosten van een therapeutisch eiwit voor zich, en dit is waar de verrassingen bij opschaling het eerst verschijnen.

De bindingsbeperking in de meeste downstream-suites is niet de kolom. Het is het buffervolume dat de plant kan aanmaken en de houdtijd die het product verdraagt ​​terwijl het wacht.

Verduidelijking verdient bijzondere aandacht, omdat de oogstbeslissing door de hele trein loopt. Een schijfgestapelde centrifuge kan het laden van hoge vaste stoffen verwerken in een compact formaat, maar stelt cellen bloot aan afschuiving; dieptefiltratie is zachter en gemakkelijker op te schalen, maar verbruikt media en voegt een wegwerpkosten toe. Veel programma's draaien een combinatie, en de keuze moet worden gemaakt op basis van de feedstroom in plaats van op basis van een algemene voorkeur.

Verticale schijfstapelcentrifuge voor scheiding van vaste stoffen en vloeistoffen Hoge snelheid verticale schijvenstapelaar voor het klaren van kruidenextracten en fermentatiebouillon, met roestvrijstalen contactdelen en continue afvoer van geklaarde vloeistof. Bekijk Product →

Chromatografiestappen worden gespecificeerd op basis van het harsvolume en de bedhoogte, maar de praktische grenzen verschijnen in de voorbereiding van de buffer, de tankcapaciteit en de tijd die een kolom mag zitten tussen elutie en reiniging. Deze grenzen horen thuis in de procesbeschrijving voordat de skid wordt besteld.

Opschaling en technologieoverdracht: definieer per mechanisme

Opschaling werkt wanneer de parameters die de kwaliteit controleren mechanisch worden begrepen, zodat ze in een ander vat kunnen worden hersteld in plaats van als getallen te worden gekopieerd.

De parameters die zich goed verplaatsen zijn de mengtijd, de zuurstofoverdrachtscoëfficiënt, het opgenomen vermogen per volume, de tipsnelheid, het strippen van kooldioxide en het voedingsprofiel. De geometrie beweegt niet, dus dezelfde waaier met dezelfde tipsnelheid in een groter vat geeft een andere mengtijd. Een gekwalificeerd schaalverkleinmodel is daarom het nuttigste bezit dat een procesteam kan bezitten, omdat het de mogelijkheid biedt om de slechtste omstandigheden te testen zonder commerciële capaciteit te verbruiken.

Twee engineeringruns zijn meestal voldoende om een ​​overdracht te bevestigen, op voorwaarde dat de acceptatiecriteria zijn geschreven rond de productkwaliteit en niet rond een parameterwaarde die toevallig op pilotschaal werkte. Waar een parameter moet verschuiven, dragen het analytische panel en het vergelijkbaarheidsargument de rechtvaardiging.

De selectie van apparatuur verdient in dit stadium dezelfde nauwkeurigheid als het procesontwerp, en het helpt om de praktische criteria te herzien die een bruikbaar fermentatiesysteem onderscheiden van een moeilijk systeem. Een gestructureerde checklist voor selectie van biofermentatieapparatuur omvat instrumentatie, reinigbaarheid en documentatie in één doorgang.

Op maat gemaakt biofermentatietanksysteem voor zorgorganisaties Aanpasbaar fermentatiesysteem van laboratorium- tot industriële schaal, met aseptisch ontwerp en realtime controle van temperatuur, pH, opgeloste zuurstof en roeren voor microbiële productie. Bekijk Product →

De ontwikkelingsroutekaart en waar kapitaal wordt geïnvesteerd

Biologische programma's passeren vijf herkenbare poorten, en de grootste toezeggingen voor apparatuur worden doorgaans op de tweede en derde plaats ondertekend, lang voordat cruciale gegevens bestaan.

Te vroeg opgebouwde pilotcapaciteit is nutteloos kapitaal. Te laat opgebouwde pilotcapaciteit is een uitgestelde proef. Een flexibele trein die opnieuw kan worden ingezet, kost meestal minder dan beide fouten.

Programma's die meerdere unitoperaties onder één engineeringscope plaatsen, hebben de neiging de inbedrijfstelling te verkorten, omdat leidingwerk, instrumentatie en reinigingsroutines door één team worden afgestemd. Geïntegreerde fermentatieprojecten geleverd als één pakket, zoals deze referentie voor biovergistingsprojecten laten zien hoe pilot- en productieapparatuur vanaf het begin een besturingsfilosofie kunnen delen.

Kwaliteit, GMP en documentatie

Bij de productie van biologische geneesmiddelen is apparatuurdocumentatie onderdeel van de wettelijke indiening en niet een extraatje na de verkoop.

• Materiaalcertificaten volgens EN 10204 3.1 voor productcontactdelen, herleidbaar naar hittenummers.
• Oppervlakteafwerking van 0,4 micron Ra of fijner op productcontactoppervlakken, geverifieerd door meting in plaats van door claim.
• Validatie van reiniging en sterilisatie, inclusief dekkingstesten en controles van de afvoerbaarheid.
• Controles op de gegevensintegriteit in lijn met 21 CFR Part 11 en EU Annex 11 voor elektronische batchrecords.
• Een compleet kwalificatiepakket: FAT-, SAT-, IQ- en OQ-protocollen met uitgevoerde rapporten.
• Wijzigingsbeheermelding, zodat een leveranciersrevisie geen ongemelde afwijking wordt.

Vraag het documentatiepakket op voordat de inkooporder wordt ondertekend, niet na de fabrieksacceptatietest.

Niets van dit alles is glamoureus en het wordt allemaal geïnspecteerd. Een schip met een mooie las en zonder traceerbaarheid van het hittenummer is een vondst die wacht om geschreven te worden.

Veelgestelde vragen